28/03/2023 - 10:38
Houve um esforço recente nos Estados Unidos para tornar a naloxona – um antídoto contra opioide de ação rápida – disponível sem receita médica. Esse medicamento salvou vidas, mas é menos eficaz contra opioides sintéticos poderosos, como o fentanil. Em uma reviravolta interessante, os pesquisadores agora estão olhando para o canabidiol (CBD), um componente da maconha, como uma possível alternativa ao popular antídoto. Uma equipe descobriu compostos à base de CBD que reduzem a ligação do fentanil e aumentam os efeitos da naloxona. Os pesquisadores apresentarão seus resultados na reunião de primavera da American Chemical Society (ACS). A ACS Spring 2023 é uma reunião híbrida realizada virtualmente e pessoalmente de 26 a 30 de março.
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“Compostos da classe fentanil respondem por mais de 80% das mortes por overdose de opioides, e esses compostos não vão a lugar nenhum – é uma tentação econômica demasiada para os traficantes”, disse o dr. Alex Straiker, um dos principais autores do projeto de investigação. “Dado que a naloxona é a única droga disponível para reverter overdoses, acho que faz sentido procurar alternativas.”
Caminhos possíveis
Uma nova opção poderia assumir uma das duas formas, de acordo com o dr. Michael VanNieuwenhze, o outro autor principal do projeto.
“Idealmente, gostaríamos de descobrir um substituto mais potente para a naloxona”, afirmou VanNieuwenhze. “No entanto, encontrar algo que funcione sinergicamente com ele, reduzindo a quantidade necessária para tratar uma overdose, também seria um sucesso.”
Jessica Gudorf, pós-graduanda do grupo de VanNieuwenhze, apresenta o trabalho no encontro. Todos os pesquisadores estão na Universidade de Indiana (EUA).
Os opioides são uma classe de compostos prescritos para tratar a dor e às vezes são vendidos ilegalmente. Se tomadas em excesso, as drogas podem interferir na respiração, o que as torna potencialmente letais. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA estimam que mais de meio milhão de pessoas morreram de overdose envolvendo opioides entre 1999 e 2020. Esse número continua aumentando.
Portas abertas
Em comparação com outros compostos desta classe, como a heroína ou a morfina, o fentanil e seus outros parentes sintéticos se ligam mais fortemente aos receptores de opioides no cérebro. A naloxona reverte uma superdosagem ao competir com as moléculas do fármaco pelos mesmos locais de ligação nos receptores. Mas como o fentanil se liga tão prontamente, ele tem uma vantagem sobre a naloxona, e evidências crescentes sugerem que reverter esses tipos de overdoses pode exigir múltiplas doses do antídoto.
Neste ponto, os pesquisadores estudaram exaustivamente a estratégia que a naloxona adota, mas ainda não encontraram uma maneira de melhorar seu desempenho, observou Gudorf. “Nosso trabalho abre as portas para a criação de novos bloqueadores que funcionam por meio de um mecanismo diferente”, explicou ela.
Pesquisas anteriores sugerindo que o CBD pode interferir na ligação de opioides inspiraram o esforço atual. Em pesquisa publicada em 2006, um grupo com sede na Alemanha concluiu que o CBD dificultava a ligação de opioides indiretamente, alterando a forma do receptor. Quando usado com naloxona, eles descobriram que o CBD acelerou o efeito do medicamento, forçando os receptores a liberar opioides.
Efeitos sinérgicos
Para aumentar esses efeitos, Gudorf alterou a estrutura da CBD a fim de gerar derivados. Taryn Bosquez-Berger, pós-graduanda do grupo de Straiker, testou esses novos compostos em células com uma substância chamada DAMGO, um opioide usado apenas em estudos de laboratório. Para medir seu sucesso, ela monitorou um sinal molecular que diminui quando esse tipo de droga se liga. Armada com o feedback desses experimentos, Gudorf refinou as estruturas que ela gerou.
No final, eles reduziram o campo para 15, que testaram em concentrações variadas contra o fentanil, com e sem naloxona. Vários derivados podem reduzir a ligação do fentanil mesmo no que Bosquez-Berger descreveu como concentrações “incrivelmente baixas”, ao mesmo tempo que supera o desempenho de bloqueio de opioides da naloxona. Dois deles também mostraram um efeito sinérgico quando combinados com o antídoto.
Desde então, a equipe começou a testar os derivados de maior sucesso em camundongos. Nesses experimentos, eles estão investigando se esses compostos alteram comportamentos associados ao uso de fentanil.
“Esperamos que nossa abordagem leve ao nascimento de novas terapêuticas que, nas mãos do pessoal de emergência, possam salvar ainda mais vidas”, disse Bosquez-Berger.
