09/12/2022 - 8:17
As doenças infecciosas estão entre as pressões seletivas mais fortes na evolução humana, levando à seleção de variantes genéticas que aumentam a resistência às infecções. Diante de uma pandemia, a resistência à doença sofre forte seleção positiva que provavelmente afeta a composição genética da população posteriormente.
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A Peste Negra, ou peste bubônica, continua a ser a pandemia mais devastadora da história registrada. Ela fez a população da Europa encolher de 30% a 50% entre 1346 e 1350 e afetou quase toda a Afro-Eurásia. A doença foi causada por Yersinia pestis, uma bactéria altamente contagiosa e mortal que se espalhou rapidamente pelos continentes orientais.
Como essa praga alterou a composição genética da população? Algum alelo (forma alternativa de um gene) conferiu proteção aos que sobreviveram? Essas questões são exploradas em um artigo publicado recentemente na revista Nature. O trabalho apresenta uma colaboração entre os laboratórios de Luis Barreiro, professor de medicina da Universidade de Chicago (EUA), Hendrik Poinar, professor de antropologia na Universidade McMaster (Canadá), e Javier Pizarro-Cerda, chefe do Centro de Colaboração de Pesquisa e Referência da Organização Mundial da Saúde para Yersinia no Instituto Pasteur (França).
Busca no tempo
Poinar, especialista em genomas antigos e Y. pestis, e Barreiro, pioneiro em abordagens para estudar como a variação genética afeta a resposta à infecção, são coautores correspondentes no artigo. O trabalho foi liderado pelos coprimeiros autores Jennifer Klunk, pós-graduanda no laboratório de Poinar durante o estudo e agora cientista principal da Daicel Arbor Biosciences, e Tauras Vilgalys, pós-doutorando no laboratório de Barreiro.
“Esta foi uma grande equipe interdisciplinar que trouxe suas experiências, seus conhecimentos e suas perguntas para o projeto juntos”, descreveu Klunk. “O grupo era composto por historiadores, antropólogos, geneticistas e outros, fornecendo uma ampla gama de perspectivas e ferramentas para trabalhar.”
Os pesquisadores coletaram DNA antigo em Londres e na Dinamarca de indivíduos que morreram pouco antes, durante ou após a Peste Negra. O DNA foi então sequenciado e os genes imunológicos direcionados foram examinados em três pontos de tempo para procurar grandes mudanças na frequência de variantes ao longo do tempo.
Variantes que fornecem proteção contra Y. pestis devem ser mais frequentes em amostras pós-Peste Negra em comparação com aquelas que morreram durante a peste, e variantes que conferem suscetibilidade devem mostrar o padrão oposto. Os pesquisadores descobriram que quatro pontos de genes, incluindo variantes próximas a ERAP2 e TICAM2, correspondiam a esse padrão.
Variantes selecionadas
ERAP2 é ativo em células apresentadoras de antígenos, como macrófagos, que comem e decompõem patógenos e apresentam um pedaço do patógeno (chamado antígeno) a outras células imunológicas para ajudar o corpo a aprender como combatê-lo. TICAM2 codifica uma proteína adaptadora para uma proteína de superfície de macrófagos chamada TLR4, que detecta bactérias gram-negativas estranhas no corpo, como Y. pestis.
As variantes selecionadas foram associadas a diferenças na expressão desses dois genes. A partir dos dados do genótipo, os pesquisadores estimaram que as pessoas com variantes selecionadas desses genes tinham 40% mais chances de sobreviver à praga.
Para testar como essas variantes favoreciam contra a infecção por Y. pestis, foram coletados monócitos (os maiores leucócitos do nosso sistema imune) do sangue de indivíduos vivos com as diferentes variantes de ERAP2 e TICAM2, desenvolvidos em macrófagos e expostos in vitro a Y. pestis. Os macrófagos com variantes que causaram maior expressão de ERAP2 foram mais eficientes na eliminação de Y. pestis do que os macrófagos sem o alelo protetor.
Jessica Brinkworth, professora assistente de antropologia na Universidade de Illinois Urbana-Champaign (EUA) que contribuiu com dados funcionais para o estudo, descreveu como os macrófagos foram críticos para a infecção de Y. pestis. “Y. pestis é realmente sorrateira”, ela explicou. “Uma vez a 37° Celsius, ela quebra o lipopolissacarídeo em sua superfície celular para que (a proteína) TLR4 não possa mais vê-la, basicamente tornando-se invisível. Isso significa que há um relógio real para detectá-la – pode levar minutos antes que essas grandes mudanças aconteçam. Depois, ela infecta preferencialmente os macrófagos e os transforma em pequenos zumbis, obrigando-os a ir para os gânglios linfáticos para que a Y. pestis se multiplique.”
Resposta afetada
As células imunes têm uma pequena janela para detectar Y. pestis e destruí-la, e os macrófagos que entram em contato com a bactéria precisam ser capazes de resistir ao sequestro para limitar a propagação. Os resultados dos pesquisadores mostram que a variação genética próxima a ERAP2 e TICAM2 pode melhorar a detecção e a resistência a Y. pestis. Isso provavelmente protegeu as pessoas com essas variantes durante a Peste Negra, aumentando sua chance de sobrevivência.
“Fiquei surpreso ao descobrir que o ERAP2 tem um efeito na eliminação bacteriana in vitro”, disse Vilgalys. “E isso é meio surpreendente, considerando que seu papel canônico (reconhecido) é a apresentação de antígenos, que envolve interações de vários tipos de células, não apenas macrófagos. Então, o que vemos sugere que ERAP2 está fazendo algo não canônico para afetar a resposta imune em macrófagos isolados.”
Variantes próximas a ERAP2 e TICAM2 também ajudam contra uma série de outros patógenos, mas não sem uma compensação. Em particular, a expressão mais alta de ERAP2 está associada a distúrbios autoimunes em humanos modernos, incluindo a doença de Crohn. Essa seleção de equilíbrio provavelmente explica por que diferentes variantes desses genes ainda estão presentes na população hoje.
“Foi emocionante, uma vez que nos aprofundamos nas variantes, ver que nossas variantes de interesse mostram esse sinal de seleção balanceada”, disse Klunk.
Genomas moldados
“Conseguimos dizer que uma das variantes que estamos analisando mostra claramente um sinal de pressão seletiva ao longo da Peste Negra e mostramos que está definitivamente envolvida na resposta imune a Y. pestis, bem como a outros patógenos. Mas hoje essa variante também está associada a um risco maior de distúrbios autoimunes e inflamatórios. Então, ser capaz de fazer essa ligação foi como, uau! – isso é algo especial.”
“Acho que estudos como esse nos ajudam a entender por que corremos o risco de certas doenças e como as pandemias anteriores moldaram os riscos atuais de doenças”, disse Vilgalys.
“Por que 50% da população tem essas variantes ERAP2 que colocam você em maior risco de doenças crônicas? Parte da razão é que nossos genomas foram moldados por doenças infecciosas do passado, como a Peste Negra. Em geral, se fôssemos olhar para muitos alelos de risco para doenças modernas, você provavelmente verá que eles são protetores contra algumas doenças que tivemos no passado.”
Os próximos passos da equipe são examinar todo o genoma, em vez de apenas os genes imunológicos, para ver se outras áreas foram afetadas pela Peste Negra ou podem ter conferido resistência. Vilgalys descreveu sua empolgação em observar outros aspectos dos genomas antigos durante a Peste Negra, como os efeitos da demografia e da migração. A equipe também planeja examinar as variantes do ERAP2 para entender melhor como ele transmite proteção contra Y. pestis.
