14/10/2022 - 13:22
A dor é reconhecida há muito tempo como uma das ferramentas mais confiáveis da evolução para detectar a presença de danos e sinalizar que algo está errado – um sistema de alerta que nos diz para fazer uma pausa e prestar atenção em nossos corpos. Mas e se a dor for mais do que apenas um mero alarme? E se a dor for em si uma forma de proteção?
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Um novo estudo liderado por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade (EUA) sugere que pode ser o caso em camundongos. A pesquisa, publicada na revista Cell, mostra que os neurônios da dor no intestino do camundongo regulam a presença de muco protetor em condições normais e estimulam as células intestinais a liberar mais muco durante os estados de inflamação.
O trabalho detalha as etapas de uma complexa cascata de sinalização, mostrando que os neurônios da dor se envolvem numa “conversa” direta com células intestinais contendo muco, conhecidas como células caliciformes. “Acontece que a dor pode nos proteger de maneiras mais diretas do que seu trabalho clássico para detectar possíveis danos e enviar sinais para o cérebro. Nosso trabalho mostra como os nervos mediadores da dor no intestino falam com as células epiteliais próximas que revestem os intestinos”, disse o pesquisador sênior do estudo Isaac Chiu, professor associado de imunobiologia no Instituto Blavatnik, na Faculdade de Medicina de Harvard. “Isso significa que o sistema nervoso tem um papel importante no intestino além de apenas nos dar uma sensação desagradável e que é um ator fundamental na manutenção da barreira intestinal e um mecanismo de proteção durante a inflamação.”
Pesquisadores da Faculdade de Medicina de Harvard analisaram o papo molecular entre as fibras da dor no intestino e as células caliciformes que revestem as paredes intestinais. O trabalho mostra que os sinais químicos dos neurônios da dor induzem as células caliciformes a liberar o muco protetor que reveste o intestino e o protege de danos. Os resultados mostram que a dor intestinal não é um mero sistema de detecção e sinalização, mas desempenha um papel protetor direto no intestino. Crédito: Chiu Lab/Harvard Medical School
Conversa direta
Nossos intestinos e vias aéreas são cravejados de células caliciformes. Nomeadas assim por sua aparência de xícara, as células caliciformes contêm muco semelhante a gel feito de proteínas e açúcares o qual atua como revestimento protetor que protege a superfície dos órgãos contra abrasão e danos. A nova pesquisa descobriu que as células caliciformes intestinais liberam muco protetor quando desencadeadas pela interação direta com neurônios sensíveis à dor no intestino.
Em um conjunto de experimentos, os pesquisadores observaram que camundongos sem neurônios da dor produziram menos muco protetor e experimentaram mudanças em sua composição microbiana intestinal – um desequilíbrio em micróbios benéficos e prejudiciais conhecido como disbiose. Para esclarecer exatamente como essa conversa protetora ocorre, os pesquisadores analisaram o comportamento das células caliciformes na presença e na ausência de neurônios da dor.
Eles descobriram que as superfícies das células caliciformes contêm um tipo de receptor, chamado RAMP1, que garante que as células possam responder aos neurônios da dor adjacentes, os quais são ativados por sinais alimentares e microbianos, bem como por pressão mecânica, irritação química ou mudanças drásticas de temperatura. Os experimentos mostraram ainda que esses receptores se conectam com uma substância química chamada CGRP, liberada pelos neurônios da dor próximos, quando os neurônios são estimulados. Esses receptores RAMP1, segundo os pesquisadores, também estão presentes nas células caliciformes humanas e de camundongos, tornando-as responsivas aos sinais de dor.
Cócegas nos nervos
Experimentos mostraram ainda que a presença de certos micróbios intestinais ativou a liberação de CGRP para manter a homeostase intestinal.
“Esta descoberta nos diz que esses nervos são acionados não apenas pela inflamação aguda, mas também na linha de base”, disse Chiu. “Apenas ter micróbios intestinais regulares ao redor parece fazer cócegas nos nervos e faz com que as células caliciformes liberem muco.” Esse ciclo de feedback, disse Chiu, garante que os micróbios sinalizem para os neurônios, os neurônios regulem o muco e o muco mantenha os micróbios intestinais saudáveis.
Além da presença microbiana, os fatores dietéticos também desempenharam um papel na ativação dos receptores da dor, mostrou o estudo. Quando os pesquisadores deram capsaicina (o principal ingrediente das pimentas conhecido por sua capacidade de desencadear dor intensa e aguda) aos camundongos, os neurônios da dor dos camundongos foram ativados rapidamente, fazendo com que as células caliciformes liberassem quantidades abundantes de muco protetor.
Suscetibilidade à colite
Por outro lado, os camundongos sem neurônios da dor ou receptores de células caliciformes para CGRP eram mais suscetíveis à colite, uma forma de inflamação intestinal. A descoberta pode explicar por que as pessoas com disbiose intestinal podem ser mais propensas à colite. Quando os pesquisadores deram CGRP de sinalização de dor a animais sem neurônios de dor, os camundongos experimentaram uma rápida melhora na produção de muco. O tratamento protegeu os camundongos contra colite mesmo na ausência de neurônios da dor.
A descoberta demonstra que o CGRP é um instigador-chave da cascata de sinalização que leva à secreção de muco protetor.
“A dor é um sintoma comum de condições inflamatórias crônicas do intestino, como colite, mas nosso estudo mostra que a dor aguda também desempenha um papel protetor direto”, disse o primeiro autor do estudo, Daping Yang, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Chiu.
Possível desvantagem
Os experimentos da equipe mostraram que camundongos sem receptores de dor também sofreram danos piores da colite quando ela ocorreu. Dado que os medicamentos para a dor são frequentemente usados para tratar pacientes com colite, pode ser importante considerar as possíveis consequências prejudiciais do bloqueio da dor, disseram os pesquisadores.
“Em pessoas com inflamação do intestino, um dos principais sintomas é a dor, então você pode pensar que gostaríamos de tratar e bloquear a dor para aliviar o sofrimento”, disse Chiu. “Mas parte desse sinal de dor pode ser diretamente protetor como um reflexo neural, o que levanta questões importantes sobre como gerenciar cuidadosamente a dor de uma maneira que não leve a outros danos.”
Além disso, uma classe de medicamentos comuns para enxaqueca que suprimem a secreção de CGRP pode danificar os tecidos da barreira intestinal, interferindo nessa sinalização protetora da dor, disseram os pesquisadores.
Várias funções
“Dado que o CGRP é um mediador da função das células caliciformes e da produção de muco, se estivermos bloqueando cronicamente esse mecanismo de proteção em pessoas com enxaqueca e se elas estiverem tomando esses medicamentos em longo prazo, o que acontece?” disse Chiu. “As drogas vão interferir no revestimento da mucosa e nas microbiotas das pessoas?”
As células caliciformes têm várias outras funções no intestino. Eles fornecem uma passagem para antígenos – proteínas encontradas em vírus e bactérias que iniciam uma resposta imune protetora do corpo – e produzem produtos químicos antimicrobianos que protegem o intestino de patógenos. “Uma questão que surge do nosso trabalho atual é se as fibras da dor também regulam essas outras funções das células caliciformes”, disse Yang.
Outra linha de investigação, acrescentou Yang, seria explorar as interrupções na via de sinalização do CGRP e determinar se as disfunções estão em jogo em pacientes com predisposição genética para doença inflamatória intestinal.
