30/04/2020 - 17:49
Quanto mais os pesquisadores souberem como o coronavírus ataca, invade e sequestra células humanas, mais eficaz vai ser a busca por medicamentos para combatê-lo. Essa foi a ideia que meus colegas e eu esperávamos que fosse verdade quando começamos a construir um mapa do coronavírus há dois meses. O mapa mostra todas as proteínas do coronavírus e todas as proteínas encontradas no corpo humano com as quais essas proteínas virais poderiam interagir.
Em teoria, qualquer interseção no mapa entre proteínas virais e humanas é um local onde as drogas podem combater o coronavírus. Mas, em vez de tentar desenvolver novos medicamentos para trabalhar nesses pontos de interação, recorremos aos mais de 2 mil medicamentos exclusivos já aprovados pela Administração Federal de Alimentos e Medicamentos (FDA, na sigla em inglês) para uso humano. Acreditávamos que em algum lugar nessa longa lista haveria alguns medicamentos ou compostos que interagem com as mesmas proteínas humanas do coronavírus.
Estávamos certos.
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Nossa equipe multidisciplinar de pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Francisco, chamada QCRG, identificou 69 medicamentos e compostos existentes com potencial para tratar a covid-19. Há um mês, começamos a enviar caixas desses medicamentos para o Instituto Pasteur, em Paris, e a Icahn School of Medicine no Hospital Mount Sinai, em Nova York, para ver se eles realmente combatem o coronavírus.
Nas últimas quatro semanas, testamos 47 desses medicamentos e compostos em laboratório contra o coronavírus vivo. Fico feliz em informar que identificamos alguns condutores fortes de tratamento e identificamos dois mecanismos separados sobre como esses medicamentos afetam a infecção pelo vírus SARS-CoV-2. Nossas descobertas foram publicadas em 30 de abril na revista “Nature”.
O processo de teste
O mapa que desenvolvemos e o catálogo de medicamentos da FDA com o qual examinamos mostrou que havia interações em potencial entre o vírus, as células humanas e os medicamentos ou compostos existentes. Mas não sabíamos se os medicamentos que identificamos tornariam uma pessoa mais resistente ao vírus, mais suscetível ou outra coisa qualquer.
Para encontrar essas respostas, precisávamos de três coisas: drogas, vírus vivos e células para testá-las. Seria ideal testar os medicamentos nas células humanas infectadas. No entanto, os cientistas ainda não sabem quais células humanas funcionam melhor para estudar o coronavírus em laboratório. Em vez disso, usamos células de macaco-verde-africano (Chlorocebus sabaeus), que são frequentemente usadas no lugar de células humanas para testar drogas antivirais. Elas podem ser facilmente infectadas com o coronavírus e responder aos medicamentos de maneira muito próxima à das células humanas.
Depois de infectarem essas células de macaco com vírus vivos, nossos parceiros em Paris e Nova York adicionaram os medicamentos que identificamos à metade e mantiveram a outra metade como controle. Eles então mediram a quantidade de vírus nas amostras e o número de células que estavam vivas. Se as amostras com drogas tivessem uma contagem mais baixa de vírus e mais células vivas em comparação com o controle, isso sugeriria que as drogas interrompiam a replicação viral. As equipes também estavam olhando para ver quão tóxicas eram as drogas para as células.
Previsões corretas
Depois de classificar os resultados de centenas de experimentos usando 47 dos medicamentos previstos, parece que nossas previsões de interação estavam corretas. De fato, algumas drogas trabalham para combater o coronavírus, enquanto outras tornam as células mais suscetíveis à infecção.
É incrivelmente importante lembrar que essas são descobertas preliminares e não foram testadas em pessoas. Ninguém deve sair e comprar esses medicamentos.
Mas os resultados são interessantes por duas razões. Não apenas encontramos medicamentos individuais que parecem promissores para combater o coronavírus ou podem tornar as pessoas mais suscetíveis a ele; sabemos, no nível celular, por que isso está acontecendo.
Identificamos dois grupos de medicamentos que afetam o vírus e eles fazem isso de duas maneiras diferentes, uma das quais nunca foi descrita.
Tradução perturbadora
Em um nível básico, os vírus se espalham ao entrar na célula, sequestrando algo do maquinário da célula e usando-o para fazer mais cópias do vírus. Esses novos vírus infectam outras células. Uma etapa deste processo envolve a célula produzindo novas proteínas virais a partir do RNA viral. Isso é chamado de tradução.
Ao percorrer o mapa, notamos que várias proteínas virais interagiam com proteínas humanas envolvidas na tradução e várias drogas interagiam com essas proteínas. Após testá-las, encontramos dois compostos que atrapalham a tradução do vírus.
Os dois compostos são chamados ternatina-4 e zotatifina. Atualmente, ambos são usados para tratar o mieloma múltiplo e parecem combater a covid-19 ligando e inibindo proteínas na célula necessárias para a tradução.
A plitidepsina é uma molécula semelhante à ternatina-4 e atualmente está passando por um ensaio clínico para tratar a covid-19. A segunda droga, a zotatifina, atinge uma proteína diferente envolvida na tradução. Estamos trabalhando com o CEO da empresa que a produz para colocá-la em testes clínicos o mais rápido possível.
Receptores Sigma
O segundo grupo de drogas que identificamos trabalha de uma maneira totalmente diferente.
Os receptores celulares são encontrados tanto dentro como na superfície de todas as células. Eles agem como interruptores especializados. Quando uma molécula específica se liga a um receptor específico, isso diz à célula para executar uma tarefa específica. Os vírus costumam usar receptores para infectar células.
Nosso mapa original identificou dois receptores celulares do vírus do sarampo promissores para tratamentos medicamentosos, SigmaR1 e SigmaR2. Os testes confirmaram nossas suspeitas.
Identificamos sete drogas ou moléculas que interagem com esses receptores. Dois antipsicóticos, haloperidol e melperona, usados no tratamento da esquizofrenia, mostraram atividade antiviral contra o SARS-CoV-2. Dois anti-histamínicos potentes, clemastina e cloperastina, também exibiram atividade antiviral, assim como o composto PB28 e o hormônio feminino progesterona.
Lembre-se, todas essas interações até agora só foram observadas em células de macacos em placas de Petri.
Ajuda ao vírus
No momento, não sabemos exatamente como as proteínas virais manipulam os receptores SigmaR1 e SigmaR2. Acreditamos que o vírus usa esses receptores para ajudar a fazer cópias de si mesmo; portanto, diminuir sua atividade provavelmente inibe a replicação e reduz a infecção.
Curiosamente, um sétimo composto – um ingrediente comumente encontrado nos supressores da tosse, chamado dextrometorfano – faz o oposto: sua presença ajuda o vírus. Quando nossos parceiros testaram as células infectadas com esse composto, o vírus conseguiu se replicar mais facilmente e mais células morreram.
Essa é uma descoberta potencialmente muito importante, mas, e não posso enfatizar isso o suficiente, são necessários mais testes para determinar se o xarope para a tosse com esse ingrediente deve ser evitado por alguém que tenha a covid-19.
Todas essas descobertas, apesar de empolgantes, precisam ser submetidas a testes clínicos antes de a FDA ou qualquer outra pessoa concluir se deve ou não tomar qualquer um desses compostos em resposta à covid-19. Nem as pessoas, nem os formuladores de políticas, nem os meios de comunicação devem entrar em pânico e tirar conclusões precipitadas.
Outro aspecto interessante a ser observado é que a hidroxicloroquina – a controversa droga que mostrou resultados mistos no tratamento de covid-19 – também se liga aos receptores SigmaR1 e SigmaR2. Porém, com base em nossos experimentos em ambos os laboratórios, não acreditamos que a hidroxicloroquina se ligue a eles com eficiência.
Os pesquisadores sabem há muito tempo que a hidroxicloroquina se liga facilmente aos receptores no coração e pode causar danos. Devido a essas diferenças nas tendências de ligação, não achamos que a hidroxicloroquina seja um tratamento confiável. Os ensaios clínicos em andamento devem esclarecer em breve essas incógnitas.
Tratamento mais cedo ou mais tarde
Nossa ideia era que, ao entendermos melhor como o coronavírus e o corpo humano interagem, poderíamos encontrar tratamentos entre os milhares de medicamentos e compostos que já existem.
Nossa ideia funcionou. Não apenas encontramos vários medicamentos que podem combater o SARS-CoV-2, mas também aprendemos como e por quê.
Mas essa não é a única coisa para se animar. Essas mesmas proteínas que o SARS-CoV-2 usa para infectar e se replicar em células humanas e que são direcionadas por esses medicamentos também são sequestradas pelos coronavírus relacionados SARS-1 e MERS. Portanto, se algum desses medicamentos funcionar, provavelmente será eficaz contra a covid-22, covid-24 ou qualquer iteração futura da covid que possa surgir.
Essas pistas promissoras terão algum efeito?
O próximo passo é testar esses medicamentos em experimentos em humanos. Já iniciamos esse processo e, por meio desses estudos, os pesquisadores examinarão fatores importantes como dosagem, toxicidade e possíveis interações benéficas ou prejudiciais no contexto da covid-19.
* Nevan Krogan é professor e Diretor do Quantitative Biosciences Institute e pesquisador sênior nos Gladstone Institutes, Universidade da Califórnia, San Francisco (EUA)
** Este artigo foi republicado do site The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original aqui.
